기존 EGFR 표적치료의 한계와 VRN11의 개발 배경

3세대를 넘어, VRN11은 무엇이 다른가요?

VRN11은 기존 EGFR 표적치료제에서 남아 있는 여러 한계를 고려해 개발되고 있습니다. 지금까지 확인된 연구 결과를 바탕으로 뇌전이, 다양한 EGFR 변이, C797S 내성 변이, 그리고 안전성 측면에서 어떤 차별점이 있는지 차례로 살펴보겠습니다.

뇌전이 치료와 예방을 위한 더 나은 선택은 없을까요?

EGFR 변이 폐암은 뇌로 전이될 가능성이 높은 것으로 알려져 있습니다. FLAURA2 임상 시험에 따르면, 진단받을 당시 이미 뇌전이가 확인되는 환자는 약 40%에 달합니다^[1] 또한 뇌전이가 있는 환자가 3세대 표적치료제를 사용하더라도 약 20%에서 뇌 병변이 다시 진행되었으며, 이 가운데 약 12%는 뇌에 새로운 병변이 발생한 것으로 보고되었습니다.^[2] 뇌전이가 있는 환자는 상대적으로 치료 성적도 좋지 않습니다. FLAURA2 임상시험에 따르면, 단독 약물치료를 받은 환자 중 치료 시작 당시 뇌전이가 있었던 환자의 무진행생존기간(PFS)은 13.8개월로, 뇌전이가 없었던 환자의 21.0개월보다 짧았습니다. ^[3]

치료 후 뇌에서 암이 진행되면 선택할 수 있는 후속 치료 옵션도 제한적입니다. NCCN 가이드라인에서는 뇌 병변의 범위와 증상에 따라 정위방사선수술(SRS), 전뇌방사선치료(WBRT), 뇌수술과 같은 국소 치료를 고려하도록 권고하고 있습니다 ^[4] 그러나 이러한 치료는 환자에게 또 다른 신체적·심리적 부담이 될 수 있습니다.

이에 VRN11은 기존 치료제가 충분한 효과를 내기 어려웠던 뇌 안에서도 암을 효과적으로 억제하는 것을 목표로 설계되었습니다.

임상 1상 · Human 데이터

뇌척수액 내 약물 자유농도 비율(Kpuu, CSF) (이 실험이 뭔지 궁금하신가요? →)

현재 표준 치료 중에도 뇌에서 암이 진행되면, 이 시점엔 마땅한 치료 옵션이 없는 경우가 많습니다. VRN11은 바로 이 지점, 즉 "약이 뇌까지 충분히 도달하는 약물"로서 개발되었습니다.

위 그래프의 CSF 값(초록색 원)은 오시머티닙 치료 후 뇌전이가 발생한 환자(240mg 투여군)에서 실제로 측정된 수치입니다.

무진행 생존기간(PFS)과 두개강(뇌) 내 무진행 생존기간(iPFS) 비교 (이 그래프는 어떻게 보나요? →)

초기 임상시험에서는 뇌전이가 있던 일부 환자에게서 뇌 병변이 감소하거나 완전히 사라진 사례(두개내 완전관해)도 확인되었습니다. VRN11 데이터는 뇌전이 환자군(총 15명, 그중 14명은 3세대 EGFR TKI 치료 경험) 기준이며, 데이터 컷오프 2026년 3월 12일입니다. 오시머티닙 iPFS는 1·2세대 EGFR TKI 이후 뇌전이 환자군(T790M 음성, 11명) 기준입니다.

3세대 치료 실패 후 뇌 병변 변화가 관찰된 사례

실제 사례 · 저용량 뇌 병변 사례

저용량부터 뇌 병변 소실 확인

최저용량인 40mg에서도 뇌 병변 소실이 확인되었으며, PK 분석 결과 용량이 증가함에 따라 혈중 약물 농도도 비례 증가함을 확인하였습니다.

실제 사례 · 오시머티닙 치료 후 진행 환자

47세 여성 · EGFR Del19/C797S

오시머티닙 등 3세대 치료제로 3년 이상 치료받다 병이 다시 진행된 뒤에도, VRN11 320mg 투여 후 뇌 병변이 사라진 사례입니다.

실제 사례 · 오시머티닙·레이저티닙 등 이전 치료 후 진행 환자

71세 남성 · EGFR L858R

오시머티닙·레이저티닙 등 3세대 치료제로 6년 이상 치료받다 병이 다시 진행된 뒤에도, VRN11 400mg 투여 후 뇌 병변이 사라진 사례입니다.

기존 치료 대비 EGFR 변이에 더 좋은 효과를 기대할 수 있을까요?

EGFR 변이에는 흔한 Exon 19 결손, L858R뿐 아니라 여러 종류의 비정형(Atypical/uncommon) 변이가 있습니다. 변이 종류에 따라 기존 치료제의 효과가 충분하지 않을 수 있습니다. VRN11은 정형(Classic) EGFR 변이와 함께 C797S 같은 내성 변이, 비정형(Atypical) 변이까지 폭넓게 억제하는 것을 목표로 연구되고 있습니다.

비임상 데이터 · 오시머티닙 대비 종양 억제력 (Target Engagement Ratio)

VRN11은 다양한 EGFR 변이를 가진 세포를 이용한 실험에서 강한 세포 증식 억제 효과를 보였습니다. 그래프의 막대는 각 변이 세포의 증식을 50% 억제하는 데 필요한 약물 농도(IC₅₀)를 나타냅니다. 점선은 320mg을 반복 투여해 혈중 농도가 일정한 패턴으로 유지되는 상태에서의 최저 농도이며, 단백질에 결합하지 않은 약물을 기준으로 합니다. 점선이 막대보다 높고 그 차이가 클수록 세포 증식을 억제하는 데 필요한 농도보다 혈중 약물 농도가 더 높게 유지된다는 의미입니다. 정형(Classic) 변이에서는 이 최저 농도가 IC₅₀의 약 56배 수준으로 확인되었습니다. 또한 비정형 변이와 오시머티닙 내성에 관여하는 C797S를 포함한 복합 변이에서도 세포 증식 억제 활성이 확인되었습니다.
(이 숫자들은 어떻게 나온 건가요? →)

종양 억제력(Target engagement)은 종양 억제에 필요한 약물 농도 대비 실제 혈중 농도 비율로 계산된 데이터입니다. 전신에서는 정형(Classic) 변이 기준 4배 차이지만, 뇌에서는 뇌혈관장벽 투과율 차이(VRN11 200% vs 오시머티닙 20%, 2장 참고)가 더해져 40배로 커집니다.

3세대 치료제 이후에 생긴 EGFR C797S 변이에도 효과가 있을까요?

약물 치료 후 암이 다시 자라는 이유는 환자마다 다릅니다. 그중 하나가 C797S와 같이 EGFR 유전자 자체에 새로운 변이가 생기는 경우입니다. C797S 변이는 1차 치료로 오시머티닙을 사용한 경우 약 6%^[5] , 이후 치료에서 사용한 경우 약 14%^[6] 의 비율로 확인되었으며, VRN11은 바로 이 경우를 겨냥합니다. 현재 C797S 변이를 직접 표적으로 하는 승인 치료제는 없습니다. VRN11은 이 변이를 억제하도록 설계되었습니다.

EGFR C797S 변이 환자군, 유효용량(≥160 mg) 투여군 6명의 치료 효과 (Efficacy in Patients with C797S Mutation)

6명 모두 표적 병변이 40% 이상 감소해 확인된 부분관해(cPR)에 도달했으며 전원에서 C797S ctDNA 소실이 관찰됐습니다.

막대 색상은 투여 용량(160·240·320·400mg)을 나타내며, 용량과 관계없이 유효용량 이상에서는 모두 종양 감소가 확인됐습니다.

초기 임상시험에서 관찰된 안전성 결과

VRN11은 정상 EGFR보다 암을 유발하는 EGFR 돌연변이를 선택적으로 억제하도록 설계되었습니다. 정상 세포의 손상은 줄이고, EGFR 돌연변이를 가진 암세포를 보다 정확하게 공격하는 것이 VRN11의 핵심적인 특징입니다. ("선택적으로 억제한다"는 게 무슨 뜻인가요? →)

안전성 데이터 · 80~480mg 용량군(N=55)

약물 관련 이상반응(Treatment-related AE) 상세 (표의 등급(Grade)는 무슨 뜻인가요? →)

VRN11 투약 시 주로 나타난 부작용은 발진(22%), 가려움증(16%), 피부건조·설사(각 13%)였고 대부분 Grade 1~2 수준이었습니다. Grade 3 이상 약물관련 이상반응은 2%였습니다. 480mg까지의 용량 구간에서 약물 관련 부작용으로 투약을 영구 중단한 환자는 보고되지 않았습니다(0%). 표의 오시머티닙 비교군(N=201)은 AURA 임상(2L+, T790M 양성 환자 대상) 기준입니다.

왜 VRN11은 1차 치료 임상까지 확대되었나요?

VRN11은 기존 EGFR 치료 이후 병이 진행한 환자를 대상으로 뇌 투과성, 넓은 변이 커버리지, C797S 내성 변이 반응, 안전성을 확인해 왔습니다. 이 결과들을 종합해, 현재는 치료 경험이 없는 환자를 대상으로 효과와 안전성을 확인하는 REACH-EGFR 1차 치료 임상이 진행되고 있습니다.

후속 치료에서 확인된 가능성이 1차 치료로 이어진 선례

3세대 치료제인 오시머티닙 역시 이전 치료 후 병이 진행한 환자에서 먼저 효과를 확인한 뒤, 치료 경험이 없는 환자를 대상으로 한 FLAURA 임상을 거쳐 1차 표준치료로 확대되었습니다. VRN11도 같은 흐름으로, 초기 임상에서 확인된 가능성이 1차 치료에서도 이어지는지를 평가하고 있습니다.

같은 논리로 개발이 진행된 다른 사례를 보면 이 흐름이 더 잘 와닿습니다. 아래는 EGFR 계열(오시머티닙, VRN11)과 ALK 계열(로라티닙) 약물이 각각 뇌전이 환자에서 이전 치료 경험 유무에 따라 결과가 어떻게 달라졌는지 나란히 정리한 표입니다. 로라티닙은 이미 "2L+에서 확인된 효과가 1L에서도 이어진" 실제 선례를 보여주고 있어요.

VRN11은 단순히 또 하나의 EGFR 치료제를 연구하는 것이 아닙니다. 폐뿐만 아니라 뇌까지, 처음 치료부터 내성이 생긴 이후까지 고려해 더 오래 암을 조절할 수 있는지를 확인하는 것이 이번 임상시험의 목표입니다.

참고문헌

1. Jänne PA, Planchard D, Kobayashi K, et al. CNS efficacy of osimertinib with or without chemotherapy in epidermal growth factor receptor–mutated advanced non–small-cell lung cancer. J Clin Oncol. 2024;42(7):808-820. doi:10.1200/JCO.23.02219
2. Reungwetwattana T, et al. CNS Response to Osimertinib Versus Standard Epidermal Growth Factor Receptor Tyrosine Kinase Inhibitors in Patients With Untreated EGFR-Mutated Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer. J Clin Oncol. 2018;36(33):3290-3297. doi:10.1200/JCO.2018.78.3118. (FLAURA 임상 CNS 하위분석. 베이스라인에 CNS 전이가 있던 환자군(cFAS, 오시머티닙 61명·표준 EGFR-TKI 67명) 기준 CNS 진행률: 오시머티닙 20%(12/61) vs 표준 EGFR-TKI 39%(26/67); 이 중 새로운 CNS 병변에 의한 진행은 오시머티닙 12%(7/61) vs 표준 EGFR-TKI 30%(20/67))
3. Planchard D, et al.Osimertinib with or without Chemotherapy in EGFR-Mutated Advanced NSCLC N Engl J Med. 2023;389(21):1935-1948. (FLAURA2)
4. Riely GJ, et al. Non–Small Cell Lung Cancer, Version 4.2026, NCCN Clinical Practice Guidelines In Oncology J Natl Compr Canc Netw. 2026;24(4)
5. Chmielecki, J, et al. Candidate mechanisms of acquired resistance to first-line osimertinib in EGFR-mutated advanced non-small cell lung cancer. Nat Commun. 2023;14(1):1070. (FLAURA 1차 치료 내성 분석)
6. Chmielecki J, et al. Analysis of acquired resistance mechanisms to osimertinib in patients with EGFR-mutated advanced non-small cell lung cancer from the AURA3 trial. Nat Commun.2023;14(1):1071. (AURA3 2차 치료 내성 분석, 초록의 C797X 18%(14/78)는 C797S와 C797G를 합한 값이며, C797S 단독은 14%)
7. Garcia-Campelo R, et al. Depth of Response and Progression-Free Survival in Patients With Advanced ALK-Positive Non–Small-Cell Lung Cancer Treated With Lorlatinib. J Clin Oncol. 2025;43(16_suppl):8589. doi:10.1200/JCO.2025.43.16_suppl.8589. (CROWN post hoc analysis)